SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA

            Las sustituciones nucleofílicas son de dos tipos: reacción S_N2 y reacción S_N1. En la primera, el nucleófilo entrante ataca al halogenuro desde una posición a 180º respecto al grupo saliente, lo que da por resultado una inversión de la configuración cuando en carbono en cuestión es quiral (análoga a la inversión de un paraguas por el viento) en el átomo de carbono. La reacción tiene cinética de segundo orden, y es fuertemente inhibida conforme aumenta el volumen estérico de los reactivos. Por tanto, las reacciones S_N2 se ven favorecidas sólo para sustratos primarios y secundarios.

            La reacción S_N1 ocurre cuando el sustrato se disocia de manera espontánea para formar un carbocatión en un paso limitante de la velocidad lento, seguido por un ataque rápido del nucleófilo. En consecuencia, las reacciones S_N1 tienen cinética de primer orden, y ocurren con racemización de la configuración en el átomo de carbono cuando éste es quiral. Estas reacciones se ven favorecidas para los sustratos terciarios.

REACCIONES S_N2

1.-        Estas reacciones ocurren con inversión completa de la estereoquímica del carbono estereogénico.

2.-        Estas reacciones presentan cinética de segundo orden y obedecen a la siguiente ley de velocidad: Velocidad = k · [RX] · [Nu].

3.-        Su mecanismo es en un sólo paso, formándose un estado de transición.

Ejemplos.

El mecanismo es concertado, en un solo paso de reacción.

            ¿Qué mecanismo explica la estereoquímica observada y la cinética de segundo orden para estas reacciones? En 1937, Hughes e Ingold propusieron la primera explicación satisfactoria al formular el mecanismo de lo que ellos llamaron reacción S_N2, abreviatura de sustitución nucleofílica bimolecular. (Bimolecular porque, en el paso cuya cinética se mide, participan dos moléculas: el nucleófilo y el halogenuro de alquilo).

            La característica  esencial del mecanismo de reacción S_N2 formulado por Hughes e Ingold es que la reacción transcurre en un solo paso, sin intermedio. Cuando el nucleófilo entrante ataca el sustrato desde una posición a 180º del grupo saliente, se forma un estado de transición, en el cual comienza a formarse el enlace nucleófilo carbono y simultáneamente comienza a romperse el enlace grupo saliente carbono, invirtiéndose la configuración estereoquímica de la molécula. Este proceso se muestra para la reacción de (S)-2-bromobutano con ion hidróxido, lo que da por resultado (R)-2-butanol.

El nucleófilo ^-OH utiliza los electrones de su par no compartido para atacar el carbono del halogenuro de alquilo en una dirección a 180º del halógeno saliente. Esto da por resultado un estado de transición en el cual el enlace C-OH está parcialmente formado y el enlace    C-Br está parcialmente roto.          La estereoquímica del carbono se invierte a medida que se forma el enlace C-OH y el ion bromuro se desprende con el par de electrones del enlace C-Br original.

Características de la reacción S_N2:

El estudiante ya tendrá una buena idea de cómo ocurren las reacciones S_N2, pero también es necesario saber cómo pueden usarse estas sustituciones y qué variables las afectan. Algunas reacciones S_N2 son rápidas y otras son lentas; algunas tienen altos rendimiento, y otras rendimientos bajos, etc. La velocidad de una reacción química es determinada por la energía de activación (DG^¹), la diferencia de energía entre los reactivos y el estado de transición. Otros factores son.

EFECTO ESTÉRICO EN LA REACCIÓN S_N2.

            La primera variable por observar de una reacción S_N2 es el volumen estérico del halogenuro de alquilo. Como la reacción implica la formación de un estado de transición parece razonable esperar que un sustrato voluminoso, impedido, dificultará el acercamiento del nucleófilo, y de este modo será más difícil alcanzar el estado de transición. En otras palabras los sustratos estéricamente voluminosos, en los cuales el átomo de carbono está protegido contra el ataque del nucleófilo, reaccionan con mayor lentitud que los sustratos menos impedidos. Como se muestra para los siguientes casos, la dificultad para el ataque nucleofílico se eleva a medida que aumenta el tamaño de los tres sustituyentes unidos al átomo de carbono.

Impedimento estérico a la reacción S_N2. Como se indican en estos modelos, el átomo de carbono en (a), bromometano, es fácilmente accesible, lo que da por resultado una reacción S_N2 rápida. Los átomos de carbono en (b), bromoetano (primario), en (c), 2-bromopropano (secundario) y en (d), 2-bromo-2-metilpropano (terciario), son sucesivamente menos accesibles, lo que da por resultado reacciones S_N2 cada vez más lentas.

Las reactividades relativas de algunos sustratos son como sigue:

CH₃-Br > CH₃-CH₂-Br > (CH₃)₂-CH-Br > (CH₃)₃-C-Br

metilo         primario                 secundario            terciario

Ejemplo: Para la reacción    R-Br  +  Nu^- ®  R-Nu  +   Br^-    (S_N2) 

Grupo R	Velocidad relativa
CH3-	30
CH3-CH2-	1
R’-CH2CH2-	0.4
(CH3)2-CH-	0.002
(CH3)3-C-	0.001
(CH3)3-C-CH2-	0.00001

NUCLEÓFILO ATACANTE.

            La naturaleza del nucleófilo atacante es una segunda variable con notable efecto en las reacciones S_N2. Cualquier especie que sea neutra o cargada negativamente, puede actuar como nucleófilo, siempre y cuando tenga un par de electrones no compartidos (es decir, que sea una base de Lewis). Si el nucleófilo tiene carga negativa, el producto es neutro, pero si el nucleófilo es neutro el producto queda con carga positiva.

            Las especies nucleofílicas cargadas suelen ser mejores nucleófilos que las especies neutras, entre especies de igual naturaleza el mejor criterio a emplear es el del número atómico, del tal forma que aquellos que tengan el mayor número atómico serán mejores especies nucleofílicas que las de menor número atómico.

            La nucleofília exacta de una especie en una reacción dada depende de muchos factores, como la naturaleza del sustrato, la identidad del solvente, e incluso la concentración de los reactivos. Aunque no hay explicaciones precisas para las nucleofílias observadas pueden detectarse algunas tendencias en los datos:

1. La nucleofília es aproximadamente paralela a la basicidad cuando se comparan nucleófilos que tienen el mismo átomo atacante. El ion hidróxido por ejemplo, es más básico y más nucleófilo que el agua. (Tabla 10.1).

2. La nucleofília suele aumentar al descender por una columna en la tabla periódica. Así, por ejemplo el HS^- es más nucleófilo que el OH^-.

3. La correlación de la nucleofília con la basicidad no es útil para comparar átomos de una misma familia. Al aumentar el número atómico, aumenta la nucleofilia y disminuye la basicidad. (Tabla 10.2).

Tabla 10.1.-

Nucleofília decreciente	Nucleófilos con átomos de Nitrógeno	Nucleófilos con átomos de Oxígeno	Nucleófilos con Nitrógeno frente a Oxígeno	Basicidad Decreciente
¯	H2N^-	C2H5O^-	H2N^-	¯
¯	C2H5NH2	HO^-	HO^-	¯
¯	H3N	C6H5O^-	H3N	¯
¯	C6H5NH2	CH3CO2^-	H2O	¯
¯	p-NO2C6H4NH2	H2O	-	¯

Tabla 10.2.-

Nucleofília decreciente	Nucleófilos del Grupo (V)	Nucleófilos del Grupo (VI)	Nucleófilos del Grupo (VII)	Basicidad creciente
¯	R3P	RS^-	I^-
¯	R3N	RO^-	Br^-
¯	-	-	Cl^-
¯	-	-	F^-

GRUPO SALIENTE.

            Otra variante que puede influir en gran medida en la reacción S_N2 es la naturaleza del grupo saliente. Dado que éste es expulsado con carga negativa en la mayoría de las reacciones S_N2, es de esperar que los mejores grupos salientes sean aquellos que estabilicen mejor la carga negativa. Más aún puesto que la estabilidad de un anión se relaciona con la basicidad, puede decirse que los mejores grupos salientes serán las bases más débiles (a menor pKa del ácido conjugado que genere, (ver Tabla 10.3). Tan importante como saber cuales son buenos grupos salientes es saber cuales no lo son, los datos anteriores indican con claridad que F^-, OH^-, OR^- y NH₂^- no son desplazados por nucleófilos. En otras palabras fluoruros de alquilo, alcoholes, éteres y aminas no experimentan reacciones S_N2 en circunstancias normales.

Tabla 10.3.-

Relación entre la capacidad como grupo saliente y la acidez del ácido conjugado

Grupo Saliente	pKa del ác. conjugado	Habilidad como G. Saliente
p-CH3C6H4SO3^- (OTs) I^- Br^- H2O (CH3)2S Cl^-	<  0	Muy Buenos Grupos Salientes
CF3CO2^-	0.2	“
H2PO4^-	2	“
CH3CO2^-	4.8	“
CN^-	9.1
NH3	9.2
C6H5O^-	10	Buenos Grupos Salientes
RNH2, R3N	10
C2H5S^-	10.6
HO^-	15.7	Malos Grupos Salientes
CH3O^-	15.0	“
NH2^-	36	Muy Malos G. Salientes
CH3^-	49	“

DISOLVENTE.

            Las velocidades de muchas reacciones S_N2 se ven afectadas por el disolvente que se use. Los disolventes próticos, que contienen grupos ^-OH, suelen ser los peores para las reacciones S_N2, mientras que los disolventes apróticos polares, que tienen dipolos fuertes pero carecen de ^-OH o ^-NH, son los mejores.

            Los disolventes próticos, como metanol y etanol, retardan las reacciones S_N2 porque afectan el nivel de energía del reactivo nucleófilo y no el nivel de energía del estado de transición. Las moléculas de disolventes próticos son capaces de formar enlaces de hidrógeno con los nucleófilos cargados negativamente, creando una “jaula” alrededor del nucleófilo. Esta solvatación estabiliza fuertemente al nucleófilo, reduciendo su reactividad hacia los electrófilos en la reacción S_N2.

Un nucleófilo solvatado

su nucleofília reducida por el incremento en la estabilidad del estado fundamental

            En contraste con lo que sucede en el caso de los disolventes próticos, los disolventes polares apróticos favorecen las reacciones S_N2. Son particularmente valiosos el acetonitrilo, CH₃CN, la dimetilformamida, (CH₃)₂NCHO (DMF), el dimetilsulfóxido, (CH₃)₂SO (DMSO); y la hexametilfosforamida [(CH₃)₂N]₃PO (HMPA). Estos disolventes son capaces de disolver muchas sales debido a su alta polaridad, y tienden a rodear a los cationes metálicos en vez de hacerlo con los aniones nucleófilos, de este modo los nucleófilos no están solvatados y la nucleofilia es mucho más efectiva.

            La polaridad del disolvente es medida generalmente por su constante dieléctrica, (D), que es una indicación sobre la facilidad del medio de reacción para acomodar especies cargadas. (ver Tabla 10.4)  Las reacciones que transcurren con un mecanismo S_N2, son más favorables en disolventes polares apróticos, y las que transcurren con un mecanismo S_N1 son más favorables en disolventes polares en general, ya que el paso que controla la velocidad es la formación de un carbocatión.

Tabla 10.4.-

POLAR	Disolventes Próticos	Cte. Dieléctrica a 25ºC	Disolventes apróticos.
	H2O	81
	HCO2H	59
		45	(CH3)2SO (DMSO)
		39	CH3CN
		37	HCON(CH3)2 (DMF)
	CH3OH	33
		30	HMPA
	CH3CH2OH	24
		23	(CH3)2CO (Acetona)
	(CH3)2CHOH	18
	(CH3)3COH	11
		7	THF
	CH3CO2H	6
		4	(C2H5)2O (éter)
		2	n-C5H12; C6H6; Ccl4
NO POLAR (APOLAR)

            Obsérvese que a mayor constante dieléctrica, mayor es la polaridad, es decir un mayor poder de ionización del disolvente, según el poder ionizante del disolvente y el tipo de reacción que se esté tratando los efectos del medio de reacción sobre las velocidades de las reacciones de sustitución nucleófila son:

Mecanismo	Reacción	Efecto de incrementar el poder ionizante del disolvente (Polaridad)
SN1	R-L ® R+  +  L^-	Gran aceleración
SN2	Nu-  +  R-L ® R-Nu  +  L^-	Pequeña deceleración
SN2	Nu  +  R-L ® R-Nu^+  +  L^-	Gran aceleración
SN2	Nu^-  +  R-L^+ ® R-Nu  +  L	Gran deceleración

REACCIONES S_N1

Es notable el hecho de que el panorama es del todo distinto cuando se utilizan diferentes condiciones de reacción. Cuando se tratan en disolventes próticos con nucleófilos no básicos en condiciones de neutralidad o acidez, los sustratos terciarios a menudos reaccionan varios miles de veces más rápido que los primarios o secundarios. Por ejemplo la reacción de los alcoholes con HX para obtener halogenuros de alquilo tiene la rapidez máxima en el caso de alcoholes terciarios y la mínima en el caso del metanol:

R-OH  +  HX  ®  R-X   +   H₂O

R₃COH >  R₂CHOH  > RCH₂OH  > CH₃OH

3º                2º                   1º                      Metanol

Más reactivo ¬ Menos reactivo

La misma tendencia se observa en muchas reacciones de sustitución en las cuales los sustratos se calientan con nucleófilos no básicos en solventes próticos: Los sustratos terciarios reaccionan mucho más rápido que los primarios o secundarios. Por ejemplo, a continuación se presentan las velocidades relativas de reacción con agua de algunos halogenuros de alquilo. Se observa que el 2-bromo-2-metilpropano es más de un millón de veces más reactivo que el bromoetano.

R-Br  +  H₂O   R-OH  +  H-Br

(CH₃)₃CBr  > (CH₃)₂CHBr >  CH₃CH₂Br  >  CH₃Br

Reactividad relativa    1,200                  0,012               0,001         0,0001

¿Qué sucede? Es claro que se trata de reacciones de sustitución nucleofilica, aunque el orden de reactividad parece invertido. Estas reacciones no pueden estar ocurriendo por el mecanismo que hemos venido considerando, y por tanto se concluye que existe un mecanismo de sustitución alternativo. Este mecanismo alternativo se llama reacción S_N1 (que indica sustitución nucleofilica unimolecular).

CINÉTICA DE LA REACCIÓN S_N1.

            Se encuentra que la velocidad de la reacción depende sólo de la concentración del halogenuro de alquilo y es independiente de la concentración del nucleófilo. En otras palabras, esta reacción es un proceso de primer orden. Sólo una molécula participa en el paso cuya cinética se determina. La expresión para la velocidad puede escribirse como sigue:

Velocidad de reacción = Rapidez de desaparición del halogenuro de alquilo = k · [RX]

            La rapidez de esta reacción S_N1 es igual a un coeficiente de velocidad k por la concentración del halogenuro de alquilo. La concentración del nucleófilo no aparece en la expresión de velocidad. Muchas reacciones orgánicas son muy complejas y transcurren en pasos sucesivos. Uno de estos pasos suele ser más lento que los otros, y se le llama paso limitante de la velocidad. Ninguna reacción puede transcurrir más rápido que su paso limitante de velocidad, el cual actúa como un cuello de botella.

Diagrama de energía para una reacción S_N1. El paso limitante de la velocidad es la disociación del halogenuro de alquilo.

ESTEREOQUÍMICA DE LA REACCIÓN S_N1.

Si es correcto el postulado de que las reacciones S_N1 ocurren a través de carbocationes intermediarios, las consecuencias estereoquímicas deben ser distintas de las propias de las reacciones S_N2. Los carbocationes son especies planares con hibridación sp², y por tanto son aquirales. De este modo, si se efectúa una reacción S_N1 con un enantiómero de un reactivo quiral y se pasa por un intermediario simétrico aquiral, el producto debe ser ópticamente inactivo. El carbocatión intermediario simétrico puede ser atacado por un nucleófilo indistintamente por el lado derecho o por el lado izquierdo, lo que produce una mezcla 50 : 50 de enantiómeros; es decir, una mezcla racémica.

Características de la Reacción S_N1.

            Así como la reacción S_N2 es fuertemente influida por variables como disolvente, grupo saliente, estructura del sustrato y naturaleza del nucleófilo atacante, también lo es la reacción S_N1. Los factores que reducen la energía de activación , ya sea estabilizando el estado de transición que conduce a la formación del carbocatión intermediario o elevando el nivel de energía de los reactivos, favorecen las reacciones S_N1 haciéndolas más rápidas. A la inversa, los factores que incrementan la energía de activación, ya sea desestabilizando el estado de transición que conduce al carbocatión intermedio o reduciendo el nivel de energía de los reactivos, retardando la reacción S_N1.

SUSTRATO.

            Según el postulado de Hammond, cualquier factor que estabilice un intermediario de alta energía estabilizará también el estado de transición que conduce a dicho intermediario. Dado que el paso limitante de la velocidad en la reacción S_N1 es la disociación unimolecular espontánea del sustrato, es de esperar que la reacción se vea favorecida siempre que se formen carbocationes intermediarios estabilizados. Esto es exactamente lo que se observa: cuanto más estable es el carbocatión intermediario, tanto más rápida es la reacción S_N1.

            Como resultado de la estabilización por resonancia en los carbocationes alílicos y bencílicos, los carbocationes tienen el siguiente orden de estabilidad. Nótese que un carbocatión alílico o bencílico primario es casi tan estable como un carbocatión alquilo secundario. De manera similar, un carbocatión alílico o bencílico secundario es tan estable como un carbocatión alquilo terciario.

El orden de estabilidad de los carbocationes es exactamente igual al orden de reactividad en las reacciones S_N1 de los halogenuros de alquilo y los tosilatos. Haciendo un paréntesis, debe mencionarse que los sustratos alílicos y bencílicos son particularmente reactivos en las reacciones S_N2 así como en las S_N1. Los enlaces C-X alílicos y bencílicos son aproximadamente 10 kcal/mol más débiles que los correspondientes enlaces saturados, y por tanto se rompen con mayor facilidad.

GRUPO SALIENTE.

Durante el estudio de la reactividad S_N2, se dedujo que los mejores grupos salientes deberían ser los más estables -es decir, las bases conjugadas de ácidos fuertes-. Para la reacción S_N1 se encuentra un orden de reactividad idéntico, debido a que el grupo saliente participa de manera decisiva en el paso limitante de la velocidad. Así, se encuentra que el orden de reactividad S_N1 es:

TosO^- > I^- > Br^- >  Cl^- > H₂O

Más reactivo ¬ Menos reactivo

            Nótese que en la reacción S_N1, la cual a menudo se realiza en condiciones ácidas, el agua (neutra) puede actuar como grupo saliente. Este es el caso, por ejemplo, cuando se elabora un halogenuro de alquilo a partir de un alcohol terciario, por reacción con HBr o HCl. El alcohol se protona primero y después pierde agua para generar un carbocatión. La reacción posterior del carbocatión con el ion halogenuro produce el halogenuro de alquilo.

Mecanismo de la reacción S_N1 de un alcohol terciario con HBr para formar un halogenuro de alquilo. El grupo saliente es agua (neutra).

NUCLEÓFILO.

            La naturaleza del nucleófilo atacante es decisiva en la reacción S_N2. En la reacción S_N1 no lo es. Por su propia naturaleza las reacciones S_N1 proceden a través de un paso determinante de la velocidad en el cual el nucleófilo agregado no interviene en la cinética. El nucleófilo no participa en la reacción hasta que ha ocurrido la disociación limitante de la velocidad. No importa su naturaleza nucleofilica.

DISOLVENTE.

El efecto del disolvente tiene una gran importancia en las reacciones S_N1, pero de manera muy distinta a las reacciones S_N2. El postulado de Hammond establece que cualquier factor que estabilice el carbocatión intermediario incrementará la velocidad de reacción. La solvatación -estabilización del carbocatión por interacción con moléculas del solvente- puede tener exactamente tal efecto. Si bien no es fácil definir la naturaleza precisa de la estabilización del carbocatión por el solvente, podemos representar las moléculas de este último orientadas alrededor del catión, de manera que los extremos ricos en electrones de los dipolos del solvente queden frente a la carga positiva.

Solvatación de un carbocatión en agua. Los átomos de oxígeno (ricos en electrones) del solvente rodean al catión (con carga positiva) para estabilizarlo.

            Las reacciones S_N1 ocurren con mucho mayor rapidez en solventes altamente polares que en solventes no polares. Por ejemplo, en la reacción del 2-cloro-2-metil-propano se observa un factor de incremento de 100.000 al pasar al del etanol, un solvente polar, al agua, aún más polar.

(CH₃)₃C-Cl   +   ROH   ®   (CH₃)₃C-OR    +    HCl

Agua   Etanol acuoso al 80 %   Etanol acuoso al 40 %   Etanol puro

             100                  14                                0.1                                 0.001

Más reactivo ¬ REACTIVIDAD ¬ Menos reactivo

Debe insistirse en el hecho de que tanto en la reacción S_N1 como en la S_N2 el solvente ejerce un gran efecto, aunque por razones distintas. Las reacciones S_N2 son desfavorecidas por los solventes próticos debido a que el nivel de energía del estado fundamental del nucleófilo atacante disminuye por solvatación. Las reacciones S_N1, en contraste, son favorecidas por los solventes próticos debido a que el nivel de energía del estado de transición que conduce al carbocatión intermediario disminuye por la solvatación.

RESUMEN

Características	SN1	SN2
Mecanismo	En dos pasos, uno lento y otro rápido I)lento R-L ® R^+ + L^- II)Rápido R^+ + Nu^-® RNu	En un solo paso R-L + Nu^- ® R-Nu +  L^-
Cinética	De primer orden	De segundo orden
Nucleofilia del reactivo	No afecta a la velocidad	Controla la velocidad, conjuntamente con el sustrato.
Estructura del átomo de carbono saturado (sustrato)	1) Estabilización por resonancia 2) FAVORABLE 3º > 2º > 1º	1) Impedimento estérico desvaforable 2) CH3 > 1º > 2º > 3º
Efectos del disolvente	Favorecida por disolventes ionizantes (polares)	Favorecidas en disolventes apróticos.
Estereoquímica	Racemización	Inversión
Condiciones de reacción	Generalmente ácidas	Generalmente básicas.
Reacciones de competitivas	Eliminación (E1) y Transposición	Eliminación (E2)